了解細(xì)胞如何修復(fù)DNA可能導(dǎo)致針對(duì)性的癌癥治療
人體由數(shù)以萬億計(jì)的細(xì)胞組成，這些細(xì)胞在一個(gè)人的一生中都在分裂。每次細(xì)胞分裂時(shí)，其遺傳物質(zhì)都會(huì)被**和**，因此**品攜帶相同的信息。DNA**的過程在人類中不斷發(fā)生，細(xì)胞使用一系列生物安全網(wǎng)來確保過程順利進(jìn)行。
賓夕法尼亞州立大學(xué)癌癥研究所研究員，賓夕法尼亞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子生物學(xué)副教授George-Lucian Moldovan，以及他實(shí)驗(yàn)室中的學(xué)生和博士后學(xué)者都在努力更好地理解發(fā)生問題時(shí)修復(fù)DNA的細(xì)胞機(jī)制。
摩爾多瓦說：“致癌的基因突變可能是由于暴露于諸如煙草煙霧，輻射和陽光的環(huán)境中而造成的DNA損傷而引起的?！?“細(xì)胞具有多種機(jī)制來確保所造成的損害能夠得到修復(fù)，但有時(shí)一個(gè)人的細(xì)胞可能已經(jīng)具有遺傳突變，從而限制了正確修復(fù)該損害的能力?！?/p>
摩爾多瓦說，DNA修復(fù)缺陷的經(jīng)典例子是BRCA1和BRCA2基因突變，這些突變可能導(dǎo)致天生的女性易患乳腺癌和卵巢癌。當(dāng)細(xì)胞暴露于DNA破壞劑時(shí)，這些突變會(huì)導(dǎo)致人們修復(fù)DNA的能力不足。
盡管遺傳突變有時(shí)會(huì)嚴(yán)重破壞細(xì)胞修復(fù)DNA的能力，但細(xì)胞可以找到其他方法來彌補(bǔ)這種損害，從而使其對(duì)某些類型的化學(xué)療法具有抗性。
摩爾多瓦說：“ DNA修復(fù)機(jī)制通過防止引起癌癥的突變而對(duì)人體有益?！?“但是，細(xì)胞可以利用這些相同的機(jī)制來發(fā)展對(duì)臨床使用的療法的抵抗力，這種療法旨在通過造成如此多的DNA損傷而殺死癌細(xì)胞，以致癌細(xì)胞無法生存?！?/p>
該實(shí)驗(yàn)室于2020年在《自然通訊》雜志上發(fā)表了兩篇探討DNA損傷修復(fù)的論文，第一篇由醫(yī)學(xué)博士/博士領(lǐng)導(dǎo)。醫(yī)學(xué)科學(xué)家培訓(xùn)課程的學(xué)生克里斯汀·克萊門茨(Kristen Clements)。她研究了為什么具有BRCA2突變的癌癥患者子集可能對(duì)藥物olaparib產(chǎn)生抗藥性，該藥物在具有這些突變的患者中基本有效。該藥物被設(shè)計(jì)為阻礙參與DNA修復(fù)的酶的活性。但是，在某些患者中，癌細(xì)胞仍然能夠通過使用其他修復(fù)機(jī)制固定DNA來生存。
克萊門茨說：“腫瘤學(xué)家一天之內(nèi)可以看到許多不同的癌癥患者，每個(gè)患者都有自己獨(dú)特的遺傳特征?！?“這些資料經(jīng)常被用來選擇個(gè)性化的治療方法，這些方法被認(rèn)為對(duì)個(gè)體的特定疾病最有效。我們決定研究哪些基因突變可能會(huì)影響癌細(xì)胞對(duì)奧拉帕尼的反應(yīng)?！?/p>
Clements使用一種基因工程技術(shù)CRISPR敲除或激活了培養(yǎng)的具有BRCA2突變的癌細(xì)胞中的某些基因，以查看哪些基因?qū)е铝藢?duì)olaparib的耐藥性。研究小組發(fā)現(xiàn)，通過使用其他機(jī)制修復(fù)DNA，另外兩個(gè)基因的活性喪失導(dǎo)致對(duì)該藥產(chǎn)生抗藥性。摩爾多瓦說，他們的下一步是確定對(duì)奧拉帕尼耐藥的患者是否具有他們鑒定出的某些相同的基因突變。
該實(shí)驗(yàn)室的第二項(xiàng)研究是由研究生塔奈·塔卡(Tanay Thakar)領(lǐng)導(dǎo)的，探討了一種稱為增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)的社區(qū)科普器材都有哪些蛋白質(zhì)如何調(diào)節(jié)DNA**。Thakar發(fā)現(xiàn)，當(dāng)一種稱為泛素的分子修飾PCNA時(shí)，它使該蛋白質(zhì)能夠應(yīng)對(duì)**過程中的應(yīng)激反應(yīng)(例如由化學(xué)療法引起的應(yīng)激反應(yīng))。
塔卡爾說：“這種修飾對(duì)于DNA**過程至關(guān)重要?！?“我們?cè)谘芯窟^程中還發(fā)現(xiàn)，在BRCA突變的癌癥中，細(xì)胞變得高度依賴于這種修飾過程才能生存和**。如果PCNA泛素化提供了一種解決化學(xué)療法引起的DNA損傷的方法，那么這可能對(duì)患者的預(yù)后有直接影響?！?/p>
摩爾多瓦說，實(shí)驗(yàn)室將繼續(xù)探索DNA修復(fù)的機(jī)制，以便為可能預(yù)防癌癥發(fā)生并使已經(jīng)發(fā)展為惡性細(xì)胞的化學(xué)療法易感的治療方法提出想法。
標(biāo)簽： 細(xì)胞 DNA
